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RNA研发热!这12家公司正在推进靶向RNA的小分子药物

编者按:至今,几乎我们所服用的每一种药物目的都是改变蛋白质的活性。一度,发明可以靶向RNA的小分子药物被认为是违反药物研发教条的事情。但在今年9月,纽约科学院(NYAS)召开了首届靶向RNA的小分子专题会议,《Nature Reviews……

专题: 企业兼并的案例 企业兼并与收购 企业并购新闻发布会 企业道歉新闻发布会 

编者按:至今,几乎我们所服用的每一种药物目的都是改变蛋白质的活性。一度,发明可以靶向RNA的小分子药物被认为是违反药物研发教条的事情。但在今年9月,纽约科学院(NYAS)召开了首届靶向RNA的小分子专题会议,《Nature Reviews Drug Discovery》也对这一趋势做了报道(详细阅读:深度长文:靶向RNA,新领域已准备迎接爆发)。靶向RNA的小分子药物研发正在进入主流。

早期研究人员的甘于冒险,促使了至少十多家医药和生物技术公司专门研究靶向RNA的小分子药物。因为它的不确定性,该领域充满了刺激。但是一旦成功,将是“变革式”的进步。这种方法可能会开辟一大批长期无法获得的药物靶点,给罕见遗传病和癌症带来希望。在本文中,我们可以看到坚守12年的RNA药物猎人的行家观点,3个成功的案例的研发启示,走出隐匿模式的创新公司的玩法,以及顶尖药企和资本的战略布局。

在过去的12年中,Matthew Disney博士大部分时间都在反驳别人对他的工作的怀疑,有时甚至是不屑一顾的言论。同行的学术研究人员认为他从事的科学风险太大;美国联邦机构也不愿意资助。他的医药行业的朋友说,根本没有足够的数据。

▲Matthew Disney博士(图片来源:Scripps Research Institute)

为什么怀疑?这位斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute Florida)的化学家一直试图做一些违反药物发现教条的事情:发明可以靶向RNA的小分子药物。

几乎我们所服用的每一种药目的都是改变蛋白质的活性。这是因为蛋白质通常在细胞内扮演送信者、建造者和推土机的角色。为了完成这些任务,蛋白质使用自己复杂的三维结构中的口袋(pocket)来回应、构建或分解分子。药物设计者利用这些裂缝,发明适合口袋内部的分子,来阻断或改变蛋白质的活性。

▲药物与蛋白的结合与“钥匙和锁”假说有异曲同工之妙(图片来源:维基百科)

另一方面,RNA是生产蛋白质的指令集合。在教科书的插图中,它通常被赋予与湿面条相同的线性特性,但能够笨拙地扭曲,折叠并且维持自身结构。这种形状不适用于药物结合口袋。

而且,由于RNA由四个核苷酸的模块组成,因此与20种不同的氨基酸组装的蛋白质相比,RNA的序列看起来更相似。这使得发现选择性药物——结合单一类型的RNA而没有广泛的副作用——更困难。而最重要的是,RNA总是在摆动,四处跳舞,使得很难清晰地了解它的结构,而结构是药物猎人寻找药物分子的工具。

Disney博士在过去的十几年中一直试图证明RNA的特性可以被驯服。在他的坚守下,研究选择性靶向RNA的小分子药物的科学家队伍越来越强大。

这个领域充满了刺激,因为它具有不确定性。如果成功的话,这种方法可能会开辟一大批长期无法获得的药物靶点,特别是对于罕见的遗传性疾病和无法治愈的癌症。即使离药物上市还很遥远,但是对RNA的动态结构的深入了解,慢性疾病相关的RNA数量的不断增加,以及早期研究人员的甘于冒险,至少促使了十多家医药和生物技术公司热衷于这个领域的研究。

RNA回归

为了回应怀疑者,研究人员可以搬出一些与RNA结合的小分子的例子。事实上,在1990年代和21世纪初就有几家公司开展了靶向细菌和病毒RNA的新药研发项目。但是大多数项目由于资金挑战或研究重点转移而失败。

北卡罗来纳大学教堂山分校(University of North Carolina, Chapel Hill,UNC)研究RNA结构的Kevin Weeks博士说:“RNA是一个本质上可怕的目标”。Weeks博士回忆说,早期的化合物在非常简化,优化的条件下进行了测试。一旦进入更接近模仿人类的系统,它们就不能很好地工作。

▲Kevin Weeks博士(图片来源:UNC)

曾经联合创立了一家公司RiboTargets(现已解散)的Gabriele Varani博士说:“找到能与RNA结合的分子并不难。然而,找到特异性的结合是非常困难的。“Varani博士现在在华盛顿大学(University of Washington)研究RNA和蛋白质相互作用。

RNA强烈带负电,意味着带正电荷的药物会一次粘附多个RNA。这种不分青红皂白的结合可能会导致灾难性的副作用。研究人员发现,氨基糖苷类抗生素可以广泛结合RNA的药物,以至于这些化合物常常被认为是“混杂的分子”。

Disney博士说:“有些人怀疑,我们唯一能调节的RNA是特例,如细菌和病毒RNA。例如,氨基糖苷类药物靶向细菌核糖体(细胞内的蛋白质制造机器)中的RNA,但是医药公司希望以人类RNA为靶标——这是一个更难的命题。

Disney说:“另一个棘手的问题是反义”,这指的是利用DNA或RNA链干扰蛋白质生产的一种技术。这项技术刺激了许多公司试图通过敲除核苷酸链上特定的RNA分子来治疗各种疾病。

“有了反义技术,人们就会想:'你为什么需要一个小分子?“Disney说。但反义治疗遭遇了许多临床失败案例。虽然有几种药物已经投放市场,但毒性和药物输送限制了它们的使用。Disney说:“从某种意义上说,我们已经回到了渴望小分子的地步。”

还有其他一些原因让人兴奋。首先,人类中发现的20000种蛋白质中只有约15%可以用小分子药物治疗。剩余的85%里面包含一些最热门的药物靶标。因为每种蛋白质都是由信使RNA(mRNA)指令制成的,所以阻断mRNA可以治疗由“不可药用”蛋白质引起的疾病。

研究人员对RNA的理解也在进步,使其成为一个更有吸引力的靶标。例如,科学家们现在知道认为RNA是柔性的老式模型并不完全准确,Weeks博士说。一些RNA的部分结构含量很丰富,精确定位这些区域,会使得设计小分子更容易。

成千上万的非编码RNA的发现也令人兴奋。非编码RNA可以调节其他RNA和DNA的表达,而不是制造蛋白质。对于科学家是“大惊喜”,Weeks说,70%的基因组产生了这些RNA,而只有1-2%编码蛋白质。“即使只有一小部分可以成药,也有巨大的机会。”

一些科学家对非编码RNA领域也提出警告。Thomas Hermann博士在加州大学圣地亚哥分校(University of California, San Diego)研究RNA结构,并在21世纪初开始在Anadys公司研究病毒RNA,他说:“RNA不是低挂的果实。并非所有的RNA靶标都是相同的,许多或大多数RNA靶标可能是不能成药的。“在黄铁矿周围掘金会比较困难,因为有那么多黄铁矿。”

▲RNA淘金热:至少有12家公司有专门研究针对RNA的小分子药物的项目(数字来源:C&EN)

成功的迹象

上面提到的遗传全景是诱人的,但即使是专注的也是现实的。Disney博士说:“说任何RNA都能被靶向,这种提法相当大胆。”相反,他希望在易感RNA中找到模式或基团,使其成为药物开发者的成熟靶标。

Weeks博士认为:“任何理性的人都得看看这个领域,应该意识到成功的故事并不多。”他举出三个例子,但每一个都是特例。

首先是靶向核糖体的抗生素,如氨基糖苷类。其次,默沙东(MSD)公司的科学家最近发现了一种名为ribocil的抗生素,可以阻断细菌RNA结构——核糖开关。由于抗生素抗性,该研究计划不久后中止(Nature 2015,DOI:10.1038 / nature15542)。

▲默沙东研发的ribocil与细菌的核糖开关RNA结合的模型(图片来源:Arrakis)

第三个例子是诺华(Novartis)公司的branaplam,目前正在进行脊髓性肌萎缩症的2期临床试验。Branaplam通过一个复杂的机制使细胞生产完整长度的mRNA,其缩短是导致罕见疾病的原因(Nat. Chem. Biol. 2015年,DOI:10.1038 / nchembio.1837)。

Russell Petter博士说,Ribocil和Branaplam的案例“是真正令人信服”。他2015年9月成立了Arrakis Therapeutics公司并出任首席科学官,专注开发能结合RNA的小分子药物。他认为,这些成功例子的警示是“没有故意这样做”。默沙东和诺华都是通过筛选大型化学文库发现了这两个化合物,后来才意识到它们与RNA结合。

▲Russell Petter博士(图片来源:Arrakis)

但2015年相关的文章一发表,就在这个领域引起了不小的兴奋。包括Arrakis在内的几家新公司纷纷成立,为了寻找靶向RNA的小分子。

Arrakis公司的做法跟默沙东和诺华一样,基因对现有的化学化合物库的筛选,希望产生RNA药物的先导化合物。Petter博士说:“我们的目标是让药物变得无聊。” Arrakis公司主要关注使用标准化合物作为出发点,而不是创造出新化合物。“我们不希望测试某种药,然后说‘啊,是的,它们能结合RNA’。如果是这样做的话,我认为很难成功。“

Petter博士招募了一位老同事Michael Gilman博士担任Arrakis的首席执行官。Gilman博士在今年2月帮助公司筹集了3800万美元。该公司披露了一个亨廷顿舞蹈病的新药项目,但会让化学筛选的结果决定其下一步行动。

▲Michael Gilman博士(图片来源:Arrakis)

很多人说Gilman博士和Petter博士的宣传和筹款已经引起了大家对该领域的兴趣。但是Arrakis并不是重拾旧概念的第一家初创公司。Arrakis以北13公里处,一家名为RNA医学(RNA Medicines Co.)的神秘公司宣称自己拥有进展最快的靶向RNA的小分子研发项目。

这家公司是由生物技术企业家Johan Pontin博士于2015年初创立。Pontin的团队一直在暗中开发小分子药物。他们的目标是靶向一种叫做microRNA的非编码RNA,其中两个药物涉及三阴性乳腺癌和胶质母细胞瘤。比利时生物医药公司UCB已经资助了这两个项目,还有一个未披露的第三个药物。

RNA复兴

许多夜晚,Disney博士在凌晨2点醒来,然后会出发去实验室。有时是对实验的牵挂把他带到那儿;有时候,是他遇到的罕见遗传病患者(包括他的侄女)激励他不断工作。

那些深夜造访实验室是Disney博士日益繁重的工作计划的一部分。对靶向RNA的小分子药物兴趣的复苏,使他忙于应付各种会议和医药公司的需求。纽约科学院(New York Academy of Sciences)9月份召开的一次会议,显示出理论化学家正在越来越多地接受RNA药物发现成为主流。

密西根大学(University of Michigan)的药物化学家Amanda Garner博士正在筛选化合物以寻找能够结合microRNA的分子。她发现天然产物会比标准文库化合物产生更多命中(SLAS Discovery 2017,DOI:10.1177 / 2472555217717944)。宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)的David Chenoweth博士正在设计被称为triptycenes的桨轮状分子,该分子楔入RNA中的三向螺旋结(Angew.Chem.Int.Ed.2014,DOI:10.1002 / anie.201407061)。伊利诺斯大学厄本那-香槟分校(University of Illinois, Urbana-Champaign)的Steven Zimmerman博士设计了连接细胞的化合物,以结合长的重复RNA(J.Am.Chem.Soc。2016,DOI:10.1021 / jacs.6b03697)。

▲Arrakis公司的一个未公开的RNA靶标中,一种化合物模型被嵌进了一个三向交叉位置。(图片来源:Arrakis)

其中一些学术成果正在孵化出公司。Disney博士最近也成立了Expansion Therapeutics公司,以进一步推进团队的发现。

他的实验室研发的关键技术之一是一种称为Inforna的计算程序,能够使用RNA的遗传密码来预测RNA链的哪个区域能够黏住自身,创造出一个潜在的成药结构,程序还会建议可能结合的分子。

▲Inforna:一种设计有选择性的小分子化学探针的生物信息学的方法(图片来源:The Disney Lab)

另一个技术是一种称为Chem-CLIP的实验室方法,用于梳理小子在细胞内会结合哪种RNA,这是测试药物选择性必不可少的步骤。Disney博士解释说:“从某种意义上说,我们正在制作飞镖的圆靶盘。Inforna可以提供最好的飞镖,而Chem-CLIP可以评价距离靶标有多近。

▲Chem-CLIP:一种识别小分子RNA靶标和细胞代谢物的方法(图片来源:The Disney Lab)

在这两个工具的帮助下,Disney实验室正在设计和测试化合物,可以选择性地结合强直性肌营养不良1型(一种罕见肌肉萎缩病)模型中那些重复的、致病的RNA的片段。(Nat. Chem. Biol. 2016,DOI:10.1038 / nchembio.2251)。“有很多怀疑论者,”Disney博士说:“人们都说不能用分子来靶向特定的RNA结构。这绝对不是事实。“

许多研究人员感谢Disney博士使该领域的研究得以复兴。UNC的Weeks博士说:“这个领域能够存在,很大的一部分因为他非常努力的说服每个人相信靶向RNA是合理的。他一度几乎是单枪匹马地维持着这个研究领域存在。”

几个星期,Weeks博士和他的学生Katie Warner也成立了一家公司Ribometrix。该公司上个月募集了750万美元的种子基金,部分基于Weeks实验室发现的RNA化学探针技术。这个名为SHAPE的工具可以帮助识别可能适合药物结合的RNA结构区域。研究人员正在研究如何最好地发现和定位RNA中独特的结构元素,如多螺旋连接和假结构,Weeks博士说:“这个领域已经准备好迎接爆发式增长了”。

另一家初创企业Nymirum正在开发工具来帮助解决RNA固有的流动性问题。Nymirum成立于2009年,迄今为止已经筹集了1000万美元的资金,联合创始人Hashim M. Al-Hashimi博士说,他们正在使用核磁共振“收集原子分辨率的RNA跳舞的电影”。Al-Hashimi博士说,这项技术有助于找到一个最佳的结合口袋,而这个结合口袋是在“RNA摇摆不定的时候形成的”。Nymirum使用这种方法为一家医药公司发现了一种候选药物,并且最近与另一家药企建立了合作伙伴关系。

这些公司和研究人员在9月份的纽约科学院会议上首次聚集在一起。Pontin博士说:“这就像是对我们所做的一切的认可。“当我们三年前开始这样做时,我们在医药公司的朋友还有其他人都认为我们是疯了。

现在,即使Pontin博士的一些大型医药公司的朋友正在探索如何开发针对RNA的小分子——虽然大部分工作仍然是保密的。大型药企辉瑞(Pfizer)和勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)赞助了纽约科学院会议,这两家公司的科学家也在研究靶向RNA的小分子药物。

诺华和Biogen公司也有相关的项目,而且默沙东已经超越了细菌RNA,研究靶向非编码RNA的潜力。该公司计划尽快公布这项工作的初步结果。Pontin博士说:“现在所有的大型药企都在为此献出资源,这显然意味着这是个趋势。“它不是一时狂热,它非常真实的存在着。“

参考资料

[1] The RNA drug hunters

[2] Integrating Display and Delivery Functionality with a Cell Penetrating Peptide Mimic as a Scaffold for Intracellular Multivalent Multitargeting

[3] Precise small-molecule recognition of a toxic CUG RNA repeat expansion

[4] The Disney Lab

[5] arrakistx官网

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